Para penumpang dihadapkan pada pilihan hidup mereka, antara pasrah menunggu maut, menanti bantuan datang atau nekat mencari jalan keluar sendiri meski harus mempertaruhkan nyawa.
Sebuah pilihan sulit bagi setiap penumpang, namun tidak bagi penjudi Dylan Johns (Josh Lucas) yang nekat mencari jalan keluar dan mengindahkan perintah Kapten Kapal Michael Bradford (Andre Braugher) yang meminta semua penumpang untuk tetap tinggal bersama di ruang konser sampai bantuan datang.
Dalam usahanya mencari jalan keluar Dylan tak sendirian, dia ditemani Robert Ramsey (Kurt Russell), seorang mantan petugas pemadam kebakaran New York, yang berusaha menemukan puterinya Jennifer Ramsey (Emmy Rossum) dan tunangannya Christian (Mike Vogel).
Di tengah perjalanan mereka bergabung dengan Lucky Larry (Kevin Dillon), Maggie James (Jacinda Barrett) dan putranya Connor James (Jimmy Bennett), seorang penumpang gelap Elena Gonzales (Mia Maestro) yang diselundupkan ke kapal pesiar dengan bantuan seorang pelayan POSEIDON, Marco (Freddy Rodriguez), dan Richard Nelson (Richard Dreyfuss), seorang arsitek biseksual yang baru putus dari kekasih homonya.
Bersama-sama mereka berjuang bertahan di tengah kepingan-kepingan kapal yang tersisa yang makin sulit karena posisi kapal dalam keadaan terbalik. Tujuan mereka hanya satu, mencari jalan keluar, dan mungkin hanya baling-baling kapal yang bisa membawa mereka keluar dari POSEIDON.
Di tengah kondisi kapal yang hancur dan lelah mereka harus terus melawan waktu untuk tetap bertahan hidup, meski dalam perjalanan mereka harus mengorbankan kawan dalam beberapa kecelakaan dan nasib buruk. Meski terpukul kehilangan teman, mereka harus terus berjalan.
Sementara di ruang konser, penumpang yang tersisa dan lebih memilih mengikuti anjuran Kapten untuk menunggu bantuan datang harus berakhir tragis. Mereka tak bisa lagi menyelamatkan diri saat kaca-kaca jendela mulai hancur karena tekanan air yang begitu kuat dan air mulai membanjiri ruangan dan menenggelamkan semua penumpang.
Kembali dalam perjuangan para penyintas kapal POSEIDON, kisah semakin mengharukan saat Ramsey menjadi penyelamat semua penyintas dan nekat mencari ruang kontrol mesin pemutar baling-baling, meski sebelumnya Christian yang akan melakukan hal itu.
Diluar sepengetahuan Christian yang sibuk memberi ucapan perpisahan pada Jen, Ramsey nekat terjun ke air dan menyelam menuju ruang kontrol mesin. Dengan nafas yang sudah hampir habis dan dada yang mulai sesak, Ramsey akhirnya berhasil mengarahkan baling-baling berputar ke arah sebaliknya.
Kembali ke ruang baling-baling dimana Dylan dan teman-teman yang cemas dengan keberhasilan Ramsey akhirnya menyadari Ramsey sukses dalam misinya. Tanpa banyak pertimbangan Dylan melempar sebuah tabung nitrogen untuk mengganjal baling-baling berputar, sayang lemparannya justru membuat tangki berada dalam posisi melintang dan menghalangi jalan keluar.
Saat Dylan berusaha keras mendorong tangki, tangki justru meledak dan membuat baling-baling di kedua sisi kapal hancur. Melewati jalan ini, penumpang yang tersisa akhirnya berhasil keluar dan berenang menuju sekoci penolong, bertepatan dengan POSEIDON yang mulai tenggelam.
Dalam luapan kegembiraan berhasil lolos dari maut, Dylan menembakkan tanda peringatan untuk regu penolong, sampai akhirnya helikopter menyelamatkan mereka. Tak ada yang bisa melebihi rasa bahagia mereka selain rasa syukur keluar dari maut POSEIDON, meski harus meninggalkan seorang pahlawan bersamanya.
